当你点击阅读这篇文章时，你大脑顶部的一束细胞会向你的脊柱发出信号，然后传到你的手上，告诉你食指的肌肉以恰到好处的压力向下按压，以激活你的鼠标或触控板。

现在，大量的新研究表明，大脑中负责启动这一动作的区域——;初级运动皮层，控制运动;有多达116种不同类型的细胞一起工作来实现这一目标。

这17项研究发表在10月6日的《自然》杂志网络版上，是由美国国立卫生研究院“通过推进创新神经技术的大脑研究”(Brain)倡议支持的一个庞大的研究团队5年工作的结果，旨在识别大脑某一部分的无数不同类型的细胞。这是一个长期项目的第一步，该项目将生成整个大脑的图谱，以帮助理解我们大脑中的神经网络如何控制我们的身体和精神，以及它们在出现精神和身体问题时是如何被破坏的。

加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的细胞神经科学家海伦·巴图普(Helen Bateup)问道:“如果你把大脑想象成一台极其复杂的机器，那么在不先把它分解并了解各个部分的情况下，我们怎么能理解它呢?”她是分子和细胞生物学副教授，也是那篇综合了其他论文结果的旗舰论文的合著者。“任何关于大脑如何工作的手册的第一页都应该是:这是所有的细胞成分，这是它们的数量，这是它们的位置，以及它们与谁相连。”

此前，个别研究人员已经根据细胞的形状、大小、电学特性以及其中表达的基因确定了数十种细胞类型。新的研究发现了大约五倍多的细胞类型，尽管许多是已知细胞类型的亚型。例如，释放特定神经递质的细胞，如γ -氨基丁酸(GABA)或谷氨酸，每个细胞都有十几种亚型，通过它们的基因表达和电发射模式彼此区分开来。

虽然目前的论文只涉及运动皮层，但大脑倡议细胞普查网络(BICCN) -;创建于2017年-;努力绘制整个大脑中所有不同类型的细胞图谱，大脑由超过1600亿个单独的细胞组成，包括神经元和被称为神经胶质的支持细胞。2013年，时任总统巴拉克?奥巴马(Barack Obama)发起了BRAIN计划。

与前加州大学伯克利分校教授John Ngai一起，Bateup和加州大学伯克利分校的同事Dirk Hockemeyer已经使用CRISPR-Cas9技术创造了一种老鼠，这种老鼠的特定细胞类型被荧光标记，使他们能够追踪这些细胞在整个大脑中的连接。她说，在这篇旗舰期刊论文中，伯克利团队创造了两种“敲入”报告小鼠，为阐明新发现的细胞类型之间的联系提供了新的工具。

Ngai说:“在开发人类大脑疾病的有效疗法方面，我们的诸多限制之一是，我们对哪些细胞和连接受到某种特定疾病的影响还不够了解，因此无法精确地确定我们需要瞄准的目标和位置。”Ngai曾领导加州大学伯克利分校的大脑计划，去年被任命为整个国家计划的负责人。“关于构成大脑的细胞类型及其特性的详细信息，最终将有助于开发神经和神经精神疾病的新疗法。”

Ngai是这篇旗舰论文的13位通讯作者之一，该论文共有250多名共同作者。

Bateup、Hockemeyer和Ngai在早期的一项研究中合作，分析了老鼠中脑中产生多巴胺的单个细胞中的所有活性基因，老鼠中脑的结构与人类大脑相似。同样的分析技术，包括识别所有特定的信使RNA分子及其在每个细胞中的水平，被BICCN的其他研究人员用于分析运动皮层的细胞。这种类型的分析使用一种称为单细胞RNA测序或scRNA-seq的技术，被称为转录组学。

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scRNA-seq技术是BICCN团队用来表征三种不同哺乳动物(小鼠、狨猴和人类)不同细胞类型的近12种独立实验方法之一。其中四种涉及识别基因表达水平和确定基因组染色质结构和DNA甲基化状态的不同方法，这被称为表观基因组。其他技术包括经典的电生理膜片钳记录，通过它们如何激发动作电位来区分细胞，通过形状对细胞进行分类，确定它们的连接，并观察细胞在大脑中的空间位置。其中一些使用机器学习或人工智能来区分细胞类型。

Hockemeyer说:“这是对这些细胞类型最全面的描述，具有高分辨率和不同的方法。”“这篇论文的结论是，在用这些不同的方法确定细胞类型方面存在显著的重叠和一致性。”

一组统计学家结合了所有这些实验方法的数据，以确定如何根据观察到的细胞表达和表观遗传谱的差异，最好地将细胞分类或聚集成不同的类型，并推测出不同的功能。虽然有许多统计算法用于分析这些数据和识别聚类，但挑战在于确定哪些聚类真正彼此不同-;真正不同的细胞类型-;加州大学伯克利分校教授、统计系主任桑德琳·杜多伊特说。她和生物统计学家Elizabeth Purdom(加州大学伯克利分校统计学副教授)是统计团队的主要成员，也是这篇旗舰论文的共同作者。

杜杜伊特说:“我们的想法不是创造另一种新的聚类方法，而是找到利用不同方法的优势和组合方法的方法，并评估结果的稳定性，你得到的聚类的可重复性。”“这是所有这些寻找新细胞类型或新细胞类别的研究的一个关键信息:无论你尝试什么算法，你都会得到集群，所以对你的结果真正有信心是关键。”

Bateup指出，在这项新研究中发现的单个细胞类型的数量取决于所使用的技术，从几十到116不等。例如，一项发现是，人类在大脑这一区域的不同类型的抑制性神经元大约是兴奋性神经元的两倍，而老鼠的抑制性神经元是兴奋性神经元的五倍。

“在此之前，我们已经定义了大约10到20种不同的细胞类型，但我们不知道我们通过基因表达模式定义的细胞是否与基于它们的电生理特性定义的细胞相同，或者与由它们的形态学定义的神经元类型相同，”Bateup说。

Hockemeyer说:“BICCN的一大进步在于，我们结合了许多不同的定义细胞类型的方法，并将它们整合在一起，得出了一种共识的分类方法，这种分类方法不仅基于基因表达或生理学或形态学，而且考虑了所有这些特性。”“所以，现在我们可以说这种特殊的细胞类型表达这些基因，具有这种形态，具有这些生理特性，并且位于皮层的这个特定区域。因此，你对这种细胞类型及其基本特性有了更深入、更细致的了解。”

Dudoit警告说，未来的研究可能会表明，在运动皮层中确定的细胞类型的数量是高估的，但目前的研究是一个很好的开始，可以组装整个大脑的细胞图谱。

她说:“即使在生物学家中，对于这些系统应该有多大的分辨率，是否有这种非常非常精细的集群结构，或者是否真的有更稳定的更高水平的细胞类型，也存在着巨大的不同意见。”“尽管如此，这些结果显示了合作的力量，并将不同群体的努力凝聚在一起。我们从一个生物学问题开始，但一个生物学家无法单独解决这个问题。要解决这样一个具有挑战性的大问题，你需要一个由不同学科的专家组成的团队，他们能够很好地沟通，相互合作。”

加州大学伯克利分校团队的其他成员包括博士后科学家Rebecca Chance和David Stafford，研究生Daniel Kramer，分子和细胞生物学系的研究技术员Shona Allen，公共卫生学院的博士生Hector Roux de bzieux和统计学系的博士后Koen Van den Berge。Bateup是Helen Wills神经科学研究所的成员，Hockemeyer是创新基因组学研究所的成员，两人都是由Chan Zuckerberg Biohub资助的研究人员。