含有多种不同流感病毒株蛋白质的纳米颗粒疫苗示意图。来源:华盛顿大学蛋白质设计医学研究所
2020年3月，全球格局发生了突然变化，世界各国纷纷采取封锁措施，以遏制COVID-19的迅速扩散。这种通常致命的疾病是由一种以前未知的冠状病毒SARS-CoV-2引起的，它以前所未有的速度在全球引发了大流行。截至2022年底，全球已有600多万人死于结核病。
然而，COVID-19并不是第一次困扰人类的大流行。仅仅在15年前，一场大流行性流感爆发影响了全世界6000万人。2003年，一种被称为严重急性呼吸系统综合症(SARS)的突发疾病在全球感染了8000多人。这是由一种被确定为sars相关冠状病毒(SARS-CoV)的病毒引发的。没有人能预测下一次大流行什么时候会发生——只有那一次最终会发生。
最近的这些大流行病使人们清楚地认识到，无论下一种新出现的疾病何时到来，都必须做好准备。为此，美国国立卫生研究院资助的研究小组一直在努力开发针对具有大流行潜力的疾病的通用疫苗。目前的疫苗只能让人对一种或几种疾病产生免疫力，而通用疫苗的设计目的是教会免疫系统抵御所有类型的病原体——甚至是目前还不存在的病原体。他们通过瞄准病原体的一种元素来做到这一点，这种元素在所有菌株和类型中都保持不变。
这些目标通常是那些免疫系统最难接近的目标。这给疫苗研究人员带来了重大挑战。但随着最近疫苗技术的进步，研究人员认为，通用疫苗比以往任何时候都更接近现实。
对某些病毒来说，唯一不变的就是变化。在与人体免疫系统的持续战斗中，许多常见病毒迅速改变或变异。这意味着即使你之前感染过一种病毒，你的免疫系统也可能无法识别下次感染的病毒。
病毒和人类之间军备竞赛的一个众所周知的例子是流感病毒，通常被称为流感。超过20种病毒——每一种又含有许多不同的毒株——在人和动物之间传播，几乎是不断变化的。
你每年接种的流感疫苗针对的是科学界预测最有可能在那个季节占主导地位的四种病毒株。美国国立卫生研究院疫苗研究员Karin Bok博士说:“我们有一个完善的系统来收集在世界各地传播的菌株的[信息]。”“但是，从决定纳入哪种菌株到向公众提供疫苗，至少需要6个月的时间。”在这段时间内，哪种流感病毒株会发生不可预测的变化。
因此，季节性流感疫苗的效果各不相同。他们预防严重疾病的能力从高达60%到低至10%不等。
迄今为止，所有广泛使用的流感疫苗都能教会免疫系统识别一种名为血凝素的蛋白质，这种蛋白质存在于流感病毒表面。这种病毒利用血凝素进入人体细胞。
利用来自8种不同冠状病毒的60个随机放置的受体结合域制成了一种纳米颗粒疫苗。资料来源:惠康跃进、加州理工学院、默金研究所
在最近由美国国立卫生研究院资助的一项研究中，研究人员设计了一种流感疫苗，可以对不同的流感病毒提供广泛的保护。为了制造疫苗，研究人员将血凝素与组装成纳米级颗粒的构建块融合在一起。这些纳米颗粒包括来自四种不同流感病毒株的血凝素。研究人员推断，这将促使免疫系统对流感病毒株之间更相似或保守的蛋白质部分做出反应。
“这些纳米颗粒的作用是重复显示抗原——来自病毒的蛋白质——你试图对其产生免疫反应，”华盛顿大学医学院的尼尔·金博士解释说，他与美国国立卫生研究院疫苗研究中心(VRC)的研究人员一起帮助领导了这项研究。“重复……告诉免疫系统，这是危险的。”这种方法可以对这些病毒蛋白的保守部分产生强大的免疫记忆。
在对小鼠、雪貂和猴子的研究中，纳米颗粒疫苗诱导了针对所包括菌株的抗体反应，其效果与商业疫苗一样好，甚至更好。值得注意的是，纳米颗粒疫苗还提供了对纳米颗粒中未包含的几种相关流感病毒株的近乎完全的保护。相比之下，商业疫苗对其他菌株没有保护作用。
金说:“这些纳米颗粒疫苗可能就是我们所说的‘超季节性疫苗’——一种保护时间超过一年的疫苗。”
这种名为FluMos-v1的疫苗目前正处于第一阶段临床试验。
VRC的研究人员还一直在研究另一种疫苗，这种疫苗可能会引发对流感更广泛的免疫反应。该团队的方法基于血凝素的结构，它由一个茎和一个头组成。迄今为止，流感疫苗的目标是蛋白质的头部，这是免疫细胞最容易接近的。但这也是蛋白质变异最快的部分。
新的VRC疫苗已经完成了早期人体试验，它使用纳米颗粒来展示没有头部的血凝素干细胞。血凝素茎趋向于保持相对不变，即使头部迅速变化。该试验发现，接种这种疫苗是安全的，并在接种后引发对一系列血凝素的免疫反应，这种反应持续了一年多。
博克解释说，向免疫系统展示这个系统还有一个额外的优势:这不是免疫系统习惯看到的。这种新奇的东西会引起更强的免疫反应。博克说，再加上干细胞的保守性，“可能使你能够对(接种疫苗后)接触到的任何血凝素产生免疫反应。”
目前正在测试用于开发通用流感疫苗的纳米颗粒技术，以制造可以预防多种当前和未来冠状病毒(包括SARS-CoV-2)的疫苗。
加州理工学院美国国立卫生研究院资助的一个研究小组的负责人帕梅拉·比约克曼博士说:“SARS-CoV-2已经证明自己有能力制造新的变种，从而延长全球COVID-19大流行的时间。”SARS-CoV-2并不是第一个从动物传染给人类的病毒——一种被称为乙型冠状病毒的病毒。SARS-CoV和MERS- cov都是之前出现的，后者会导致致命的中东呼吸综合征(MERS)。
她说:“在过去的20年里，三种冠状病毒——sars - cov、MERS-CoV和sars - cov -2——已经从动物宿主扩散到人类身上，这一事实说明了制造广泛保护性疫苗的必要性。”
在最近的一项研究中，比约克曼和她的团队将来自八种不同冠状病毒的刺突蛋白片段组合成一种新的纳米颗粒疫苗。他们使用的刺突蛋白部分被称为受体结合域，简称RBD。冠状病毒利用RBD进入人体细胞。
每个纳米颗粒包含60个rbd，因此任何两个相邻的rbd很少来自同一冠状病毒。与流感疫苗一样，这种安排鼓励产生抗体的免疫细胞靶向蛋白质之间相似的区域。
该团队在对SARS-CoV-2易感的小鼠身上测试了这种新疫苗。接种疫苗后，小鼠产生了识别一系列不同冠状病毒的抗体。正如预期的那样，抗体识别出了冠状病毒之间刺突蛋白的部分相似之处。
当疫苗在猴子身上进行测试时，也看到了令人鼓舞的结果。这些动物不仅可以抵抗疫苗中不包括的SARS-CoV-2变体，还可以抵抗SARS-CoV。
比约克曼解释说:“我们无法预测动物体内数量众多的病毒中，未来会有哪种或哪种病毒进化到感染人类，从而引发另一场流行病或大流行。”“我们正在努力做的是制造一种预防sars样冠状病毒的一体化疫苗。这种疫苗还可以预防当前和未来的SARS-CoV-2变种，而无需更新。”
另一种用于制造更广泛有效疫苗的工具是mRNA技术。这项技术使COVID-19疫苗能够在SARS-CoV-2基因组测序后不到一年的时间内开发并推向临床。
博克解释说，传统上，疫苗使用的是实际病原体的弱化或杀死版本。随着技术的进步，更精细的疫苗被制造出来，只包括与人类细胞相互作用的病原体蛋白质。博克说，mRNA疫苗非常相似。
“你得到的蛋白质还是一样的，”她解释说。“只是传递机制不同。它不是给你蛋白质，而是给(你的身体)源代码——软件——这样你就可以自己制造(蛋白质)了。”
这种方法允许免疫系统接触比传统疫苗多得多的蛋白质。这反过来又能产生更强的免疫反应。mRNA疫苗的另一个优点是，它们的生产成本要低得多，而且更容易快速修改。目前正在测试这些疫苗，以预防SARS-CoV-2以外的各种疾病，包括流感。
由美国国立卫生研究院资助的宾夕法尼亚大学斯科特·亨斯利博士领导的研究小组设计了一种疫苗，其中包括已知感染人类的所有20种流感类型的血凝素mrna。传统的疫苗生产方法不可能包含这么多的变异。但研究人员认为这可能与mRNA技术有关。
在动物试验中，接受实验性mRNA疫苗的小鼠产生了针对所有20种不同类型血凝素的相似和独特区域的抗体。这些抗体的水平在接种疫苗后数月保持不变。无论小鼠之前是否接触过一种流感病毒株，这种强劲的抗体产生都会发生。
进一步的实验表明，接种疫苗可以保护老鼠和雪貂免受一种危险的流感病毒的侵害，这种病毒与疫苗中的一种病毒相似。
亨斯利说:“对于传统疫苗来说，对所有这些类型的病毒进行免疫将是一个重大挑战，但有了mRNA技术，就相对容易了。”“我们的想法是研制一种疫苗，让人们对不同的流感病毒株有一个基本的免疫记忆水平，这样当下一次流感大流行发生时，疾病和死亡就会大大减少。”
“当我们考虑大流行的防范时，”Bok说，“我们最担心的是在准备好疫苗之前的头几个月。通用疫苗，以及抗病毒药物和其他治疗方法，可以为下一次大流行提供[至关重要的]保护，防止严重疾病。”
引用:《四价流感纳米颗粒疫苗诱导广泛保护》作者:Seyhan Boyoglu-Barnum, Daniel Ellis, Rebecca A. Gillespie, Geoffrey B. Hutchinson, Young-Jun Park, Syed M. Moin, Oliver J. Acton, Rashmi Ravichandran, Mike Murphy, Deleah Pettie, Nick Matheson, Lauren Carter, Adrian Creanga, Michael J. Watson, Sally Kephart, Sila Ataca, John R. Vaile, George Ueda, Michelle C. Crank, Lance Stewart, Kelly K. Lee, Miklos Guttman, David Baker, John R. Mascola, David Veesler, Barney S. Graham，Neil P. King和Masaru Kanekiyo, 2021年3月24日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 021 - 03365 - x
“针对所有已知流感病毒亚型的多价核素修饰mRNA疫苗”，作者Claudia P. Arevalo, Marcus J. Bolton, Valerie Le Sage, Naiqing Ye, Colleen Furey, Hiromi Muramatsu, mohammad - gabriel Alameh, Norbert Pardi, Elizabeth M. Drapeau, Kaela Parkhouse, Tyler Garretson, Jeffrey S. Morris, Louise H. Moncla, Ying K. Tam, Steven H. Y. Fan, Seema S. Lakdawala, Drew Weissman和Scott E. Hensley, 2022年11月24日，Science。DOI: 10.1126 / science.abm0271
作者:Alexander A. Cohen、Neeltje van Doremalen、Allison J. Greaney、Hanne Andersen、Ankur Sharma、Tyler N. Starr、Jennifer R. Keeffe、Chengcheng Fan、Jonathan E. Schulz、Priyanthi N. P. Gnanapragasam、Leesa M. Kakutani、Anthony P. West、Greg Saturday、Yu E. Lee、Han Gao、Claudia A. Jette、Mark G. Lewis、Tiong K. Tan、Alain R. Townsend、Jesse D. Bloom、Vincent J. Munster和Pamela J. Bjorkman。2022年7月5日，《科学》。DOI: 10.1126 / science.abq0839
作者:Alicia T. Widge, Amelia R. Hofstetter, Katherine V. Houser, Seemal F. Awan, Grace L. Chen, Maria C. Burgos Florez, Nina M. Berkowitz, Floreliz Mendoza, Cynthia S. Hendel, LaSonji A. Holman, Ingelise J. Gordon, Preeti Apte, C. Jason Liang, Martin R. Gaudinski, Emily E. Coates, Larisa Strom, Diane Wycuff, Sandra Vazquez, Judy A. Stein, Jason G. Gall, William C. Adams，Kevin Carlton, Rebecca A. Gillespie, Adrian Creanga, Michelle C. Crank, Sarah F. Andrews, Mike Castro, Leonid A. serebryanny, Sandeep R. Narpala, Christian Hatcher, Bob C. Lin, Sarah O 'Connell, Alec W. Freyn, Victoria C. Rosado, rafael Nachbagauer, Peter Palese, Masaru Kanekiyo, Adrian B. McDermott, Richard A. Koup, Lesia K. drolic, Barney S. Graham, John R. Mascola, Julie E. Ledgerwood代表VRC 321研究小组。、Allison Beck、Joseph Casazza、Christopher L. Case、John Misasi、Abidemi O. Ola、Karen Parker、Richard Wu、Pamela Costner、Jamie Saunders、Laura Novik、William Whalen、Xiaolin Wang、Aba Mensima Eshun、Jennifer Cunningham、Anita Arthur、Morgan Anderson、Justine Jones、Brenda Larkin、Thuy Nguyen、Sandra Sitar、Lam Le、Iris Pittman、Olga Vasilenko、Galina Yamshchikov、Ro Shauna Rothwell、Catina Evans、Cora Trelles Cartagena、Renunda Hicks、LaShawn Requilman, Pernell Williams, Carmencita Graves, Shinyi Telscher, Gabriela Albright, Jessica Bahorich, Sashikanth Banappagari, Michael Bender, Alegria T. Caringal, Juliane Carvalho, Rajoshi Chaudhuri, Mythili Chintamani, Jonathan Cooper, Jacob Demirji, Tracey Dinh, Gelu dobrerescu, Alvenne Goh, Deepika Gollapudi, Raju Gottumukkala, Daniel Gowetski, Janel Holland-Linn, Jin Sung Hong, Nadji lamwitz, Vera Ivleva, Lisa Kueltzo, Heather Lawlor, Kristin Leach，James Lee, Paula Lei, Yile Li, Jie (Amy) Liu, Slobodanka Manceva, Aakash Patel, Rahul Ragunathan, Lori Romaine, Erwin Rosales, Nikki Schneck, William Shadrick, Andrew Shaddeau, Sudesh Upadhyay, Karen Vickery, Xiangchun (Eric) Wang, Xin Wang, Jack Yang, Rong (Sylvie) Yang, Yanhong Yang，岩松Yi，赵卫东和Zhao Zhong, 2023年4月19日，Science Translational Medicine。DOI: 10.1126 / scitranslmed.ade4790
作者:Sarah F. Andrews, Lauren Y. Cominsky, Geoffrey D. Shimberg, Rebecca a . Gillespie, Jason Gorman, Julie E. Raab, Joshua Brand, Adrian Creanga, Suprabhath R. Gajjala, Sandeep Narpala, Crystal S. F. Cheung, Darcy R. Harris, Tongqing Zhou, Ingelise Gordon, LaSonji Holman, Floreliz V. Houser, Grace L. Chen, John R. Mascola, Barney S. Graham, Peter D. Kwong，Alicia Widge, Lesia K. drolic, Julie E. Ledgerwood, Masaru Kanekiyo, Adrian B. McDermott, 2023年4月19日，Science Translational Medicine。DOI: 10.1126 / scitranslmed.ade4976
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