加州大学旧金山分校的研究人员发现，感染COVID-19后没有出现症状的人通常携带基因突变HLA-B*15:01。这种变异使免疫系统对病毒产生更有效的反应。这些发现来自一项涉及国家骨髓捐赠计划的研究，为无症状COVID-19的遗传基础提供了见解，并指出了疫苗和药物开发的潜在新方法。
科学家们发现了一种基因变异，HLA-B*15:01, 1与无症状COVID-19病例相关，为新疗法和新疫苗开辟了潜在途径。
那些感染COVID-19但从未出现症状的人——所谓的“超级躲避者”——可能有遗传王牌。根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，他们携带一种特定基因变异的可能性是那些出现症状的人的两倍多，这种基因变异有助于他们消灭病毒。
最近发表在《自然》杂志?上的这篇论文首次提供了证据，证明无症状的SARS-CoV-2存在遗传基础。这项研究有助于解决为什么有些人可以感染COVID-19而不会生病的谜团。
秘密在于人类白细胞抗原(HLA)，或免疫系统信号的蛋白质标记物。HLA编码基因之一的突变似乎有助于杀死病毒的T细胞识别SARS-CoV-2并发动闪电攻击。一些携带这种变异的人的T细胞可以识别这种新型冠状病毒，即使他们以前从未遇到过这种病毒，因为它与他们已经知道的季节性感冒病毒相似。这一发现指出了药物和疫苗的新靶点。
NQK-Q8肽(浅色)是一段SARS-CoV-2刺突蛋白，病毒利用它进入细胞，它与HLA-B*15:01凹槽(橙色)结合。该图基于Augusto et al.， 2023 (Nature)发表的HLA-B*15:01与SARS-CoV-2病毒(PDB Entry - 8ELH)刺状衍生肽NQKLIANQF复合物的晶体结构。图片来源:andr
“如果你有一支能够及早识别敌人的军队，那将是一个巨大的优势，”该研究的首席研究员吉尔·霍伦巴赫(Jill Hollenbach)解释说，她是神经病学、流行病学和生物统计学教授，同时也是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的成员。“这就像士兵们为战斗做好了准备，已经知道要找什么，而这些人是坏人。”
这种突变——HLA-B*15:01——非常普遍，约有10%的研究对象携带这种突变。它不能阻止病毒感染细胞，而是阻止人们出现任何症状。这包括流鼻涕，甚至轻微的喉咙痛。
加州大学旧金山分校的研究人员发现，在感染后仍无症状的研究中，20%的人携带至少一份HLA-B*15:01变异，而报告有症状的人中有9%携带这种变异。携带两个变体的人更有可能(超过8倍)避免生病。
研究人员很早就怀疑与HLA有关，幸运的是，一个全国性的登记处包含了他们正在寻找的数据。美国最大的hla型志愿捐献者登记机构“国家骨髓捐献计划”(National Marrow Donor Program/Be The Match)将捐献者与需要骨髓移植的人配对。
但他们仍然需要知道捐赠者在对抗COVID-19方面的表现。因此，他们求助于加州大学旧金山分校开发的一款名为“COVID-19公民科学研究”的移动应用程序。他们招募了近3万人，这些人也在骨髓登记处，并在大流行的第一年进行了追踪。当时还没有疫苗，许多人在工作或任何可能接触的时候都在接受常规的COVID检测。
“我们并没有开始研究遗传学，但我们很高兴看到这个结果来自我们与Hollenbach博士和国家骨髓捐赠计划的多学科合作，”加州大学旧金山分校的流行病学和生物统计学教授，医学博士，公共卫生硕士Mark Pletcher说。
最初的研究小组仅限于那些自认为是白人的人，因为最后一组研究受访者中没有足够的其他民族和种族群体的人来分析。
研究人员确定了1428名未接种疫苗的捐赠者，他们在2020年2月至2021年4月底期间检测呈阳性，当时疫苗还没有广泛使用，而且还需要很多天才能得到检测结果。
其中，136人在检测呈阳性前后至少两周无症状。只有一种HLA变体HLA- b *15:01与无症状COVID-19感染有很强的相关性，这在两个独立的队列中得到了证实。严重COVID-19的风险因素，如年龄大、超重和患有糖尿病等慢性疾病，似乎并没有在无症状患者中发挥作用。
“我们很自豪能够合作开展研究，有可能利用长期的公共投资来建立国家登记，以帮助治愈疾病，提高我们避免未来流行病的能力，”国家骨髓捐赠计划/Be the Match研究副总裁马丁·迈尔斯(Martin Maiers)说。
为了弄清楚HLA-B15?是如何成功消灭病毒的，Hollenbach的团队与澳大利亚拉筹伯大学的研究人员合作?。他们专注于t细胞记忆的概念，即免疫系统如何记住以前的感染。
研究人员观察了携带?HLA-B15但从未接触过SARS-CoV-2病毒的人的T细胞，发现这些细胞仍然对称为NQK-Q8肽的部分新型冠状病毒有反应。他们得出的结论是，接触一些季节性冠状病毒，它们具有非常相似的肽，称为NQK-A8，使这些人体内的T细胞能够快速识别SARS-CoV-2，并产生更快、更有效的免疫反应。
拉筹伯大学教授兼实验室主任斯蒂芬妮·格拉斯说:“通过研究它们的免疫反应，这可能使我们能够找到促进对SARS-CoV-2免疫保护的新方法，这种方法可以用于未来疫苗或药物的开发。”
参考:作者:Danillo G. Augusto、Lawton D. Murdolo、Demetra S. M. Chatzileontiadou、Joseph J. Sabatino Jr、Tasneem Yusufali、Noah D. Peyser、Xochitl Butcher、Kerry Kizer、Karoline Guthrie、Victoria W. Murray、Vivian Pae、Sannidhi Sarvadhavabhatla、Fiona Beltran、Gurjot S. Gill、Kara L. Lynch、Cassandra Yun、Colin T. Maguire、Michael J. Peluso、Rebecca Hoh、Timothy J. Henrich、Steven G. Deeks、Michelle Davidson、Scott Lu、Sarah A. Goldberg, J. Daniel Kelly, Jeffrey N. Martin, Cynthia A. Vierra-Green, Stephen R. Spellman, David J. Langton, Michael J. deward - oldis, Corey Smith, Peter J. Barnard, Sulggi Lee, Gregory M. Marcus, Jeffrey E. Olgin, Mark J. Pletcher, Martin Maiers, Stephanie Gras和Jill A. Hollenbach, 2023年7月19日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06331 - x
共同作者:?UCSF的其他作者包括Mark J. Pletcher, MD, MPH;Jeffrey E. Olgin, MD;Gregory M. Marcus, MD, MAS;Sulggi Lee, MD, PhD;杰弗里·n·马丁，医学博士;J.丹尼尔·凯利，医学博士，公共卫生硕士;Sarah A. Goldberg, MAS;陆博士;米歇尔·戴维森，医学博士，公共卫生硕士;Steven G. Deeks, MD;Timothy J. Henrich, MD;Michael J. Peluso, MD;卡拉·林奇博士;?丹尼洛·g·奥古斯托博士;Joseph J. Sabatino, Jr.，医学博士;Tasneem Yusufali, MS;Noah D. Peyser博士;?Gurjot Gill;Fiona Beltran?Cassandra Yun;Rebecca Hoh?Xochitl Butcher;克里Kizer;Karoline Guthrie;维多利亚穆雷;维维安,Pae股权;Sannidhi Sarvadhavabhatla。
资助:?本研究由?美国国立卫生研究院(R01AI159260)， (3U2CEB021881-05S1)和(R21HG012386)支持;以及澳大利亚国家卫生和医学研究委员会和医学研究未来基金。
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