美国国立卫生研究院对13项研究的评估证明了“基因型优先”方法对患者护理的有效性，特别是在识别罕见疾病方面。这种方法有助于发现新的基因-疾病关系，扩展已知疾病的症状学，并为新描述的疾病提供见解。它还促进了从反应性医学向预测性和预防性医学的转变。研究人员提出了一个实施该方法的框架，强调广泛的基因组数据共享、战略规划和参与者沟通。

美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发表了一份对13项研究的评估，这些研究采用了基因型优先的方法来治疗患者。这种方法与典型的表型优先的临床研究方法形成对比，后者从临床发现开始。患者护理的基因型优先方法包括选择具有特定基因组变异的患者，然后研究其特征和症状;这一发现揭示了基因与临床状况之间的新关系，拓宽了与已知疾病相关的特征和症状，并为新描述的疾病提供了见解。这项研究发表在《美国人类遗传学杂志》上。

美国国家人类基因组研究所(NHGRI)反向表型核心遗传咨询师、该论文第一作者Caralynn Wilczewski博士说:“我们证明了基因型优先研究是可行的，特别是在识别罕见疾病患者方面，否则这些疾病可能不会引起临床注意。”

通常，为了治疗遗传疾病，研究人员首先确定出现症状的患者，然后在患者的基因组中寻找可能解释这些发现的变异。然而，这可能会导致偏见，因为研究人员是基于他们对这种疾病的理解来研究临床结果的。表型优先的方法限制了研究人员对疾病症状和相关基因组变异的全面了解。

“基因组学有可能将反应性药物转变为预防药物，”Leslie Biesecker医学博士说，他是NIH杰出的研究员，NHGRI精确健康研究中心主任，也是这篇文章的资深作者。“研究如何采用基因型优先的方法进行研究，可以帮助我们学习如何在未来建立预测和精准医学的模型。”

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员发表了一份对13项研究的评估报告，这些研究采用了基因型优先的方法来治疗患者。资料来源:NHGRI的Julia Fekecs

该研究记录了基因型优先方法的三种发现。

首先，研究人员发现这种方法有助于发现基因组变异和特定临床特征之间的新关系。例如，美国国立卫生研究院的一项研究发现，拥有两个以上的TPSAB1基因拷贝与胃肠道、结缔组织和神经系统相关的症状有关。

其次，这种方法帮助研究人员发现了与一种疾病相关的新症状，而临床医生以前因为患者没有典型症状而忽略了这些症状。NHGRI的研究人员发现，一个人的基因组变异与一种已知的代谢紊乱有关。进一步的测试发现，尽管只有轻微的症状，但这个人体内与这种疾病相关的某些化学物质含量很高。

第三，这种方法使研究人员能够确定特定基因组变异的功能，这有可能帮助临床医生理解新描述的疾病。例如，在一项研究中，NHGRI的研究人员和他们的合作者发现，在血细胞的分子水平上，基因组变异与免疫功能障碍有关。

实施基因型优先方法的13项研究使用了来自NHGRI精确健康研究中心的反向表型核心的基因组数据。该核心汇集了来自ClinSeq(R)和美国国家过敏和传染病研究所(NIaiD)集中测序协议等项目的基因组数据，这些项目共同允许对16,000多名接受了基因组或外显子组测序的研究参与者进行分析。

同意广泛的基因组数据共享和未来研究再联系的参与者的外显子组和基因组测序数据，目前可以通过反向表型核心基因组数据浏览器向NIH内部研究人员提供，以确定他们自己研究感兴趣的基因组变异。

“重要的是，我们为其他机构建立允许基因型优先研究的研究项目提供了一个框架。随着更多的项目采用这种方法，我们可以更好地研究基因组医学的预测潜力，”NHGRI反向表型核心主任、该文章的资深作者、医学博士Clesson Turner说。

该框架包括广泛的基因组数据共享，以及在知情同意过程中明确声明的重新联系参与者的能力。NHGRI的研究人员建议旨在建立基因型优先中心的机构制定战略计划，特别是在决定将返回哪些基因组发现时，这可能涉及遗传咨询服务。重要的是，根据这项研究，研究人员必须积极与研究参与者沟通，以建立知情和信任的长期关系。

Wilczewski博士说:“未来，随着更多的研究人员采用这种方法，我们希望能发现更多的人，他们可能会从基因组序列的可用性中得到帮助，特别是随着更多不同的人群加入基因组测序研究。”

参考文献:“基因型第一:通过反向表型方法进行临床基因组学研究”，作者:Caralynn M. Wilczewski, Justice Obasohan, Justin E. Paschall, Sumeeta Singh, George L. Maxwell, Morgan Similuk, Tyra G. Wolfsberg, clessturner, Leslie G. Biesecker和Alexander E. Katz, 2023年1月5日，《美国人类遗传学杂志》。DOI: 10.1016 / j.ajhg.2022.12.004

资助:NIH/国家人类基因组研究所