芝加哥大学的研究人员已经开发出一种“反向疫苗”，可以在不抑制整体免疫系统的情况下逆转多发性硬化症和1型糖尿病等自身免疫性疾病。这种疫苗消除了免疫系统对特定分子的有害记忆，阻止了免疫系统错误攻击健康组织的自身免疫反应。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究人员已经开发出一种新型疫苗，在实验室测试中，这种疫苗可以完全逆转自身免疫性疾病，如多发性硬化症、1型糖尿病和克罗恩病，而不会关闭免疫系统的其他部分。

典型的疫苗教导人体免疫系统将病毒或细菌识别为应该攻击的敌人。新的“逆疫苗”恰恰相反:它消除了免疫系统对一种分子的记忆。虽然这种免疫记忆的消除对于传染性疾病来说是不必要的，但它可以阻止自身免疫反应，比如多发性硬化症、I型糖尿病、类风湿关节炎或克罗恩病，在这些疾病中，免疫系统会攻击人体的健康组织。

最近发表在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)杂志上的一篇论文描述了这种逆疫苗，它利用了肝脏如何自然地将分解细胞中的分子标记为“不攻击”标志，以防止对自然过程中死亡的细胞产生自身免疫反应。PME的研究人员将一种抗原(一种被免疫系统攻击的分子)与一种类似于衰老细胞片段的分子结合在一起，这种细胞可以被肝脏识别为朋友而不是敌人。研究小组展示了这种疫苗如何成功地阻止与多发性硬化症样疾病相关的自身免疫反应。

“在过去，我们证明了我们可以用这种方法来预防自身免疫，”尤金贝尔组织工程学教授、这篇新论文的主要作者杰弗里·哈贝尔说。“但这项工作令人兴奋的地方在于，我们已经证明，我们可以在已经存在炎症的情况下治疗多发性硬化症等疾病，这在现实世界中更有用。”

解除免疫反应

免疫系统的T细胞的工作是识别不需要的细胞和分子——从病毒、细菌到癌症——并将其清除。一旦T细胞发起对抗原的初始攻击，它们就会保留对入侵者的记忆，以便在将来更快地消灭它。

然而，T细胞也会犯错，并将健康细胞识别为外来细胞。例如，在患有克罗恩病的人中，免疫系统会攻击小肠细胞;在患有多发性硬化症的患者中，T细胞对神经周围的保护层髓磷脂发起攻击。

哈贝尔和他的同事们知道，人体有一种机制，可以确保免疫反应不会对体内每一个受损细胞产生反应——这种现象被称为外周免疫耐受，并在肝脏中进行。近年来，他们发现用一种被称为n -乙酰半乳糖胺(pGal)的糖标记分子可以模拟这一过程，将分子送到肝脏，在那里对它们产生耐受性。

哈贝尔解释说:“我们的想法是，我们可以将任何我们想要的分子附着在pGal上，它将教会免疫系统耐受它。”“我们可以用逆疫苗以一种非常特定的方式抑制它，而不是像疫苗那样提高免疫力。”

在这项新研究中，研究人员专注于一种类似多发性硬化症的疾病，这种疾病的免疫系统攻击髓磷脂，导致虚弱和麻木，视力丧失，最终导致行动不便和瘫痪。研究小组将髓磷脂蛋白与pGal连接起来，并测试了这种新型逆疫苗的效果。他们发现，免疫系统停止攻击髓磷脂，使神经功能恢复正常，并逆转动物的疾病症状。

在一系列其他实验中，科学家们表明，同样的方法可以最大限度地减少其他正在进行的免疫反应。

走向临床试验

今天，自身免疫性疾病通常用药物来治疗，这种药物可以广泛关闭免疫系统。

哈贝尔说:“这些治疗方法可能非常有效，但也会阻碍抵抗感染所必需的免疫反应，因此会有很多副作用。”“如果我们可以用一种反向疫苗来治疗患者，它可能会更有针对性，副作用也会更少。”

Hubbell的pGal化合物在人类身上的研究还需要做更多的工作，但最初的I期安全性试验已经在患有乳糜泻(一种与食用小麦、大麦和黑麦有关的自身免疫性疾病)的人群中进行，I期安全性试验正在多发性硬化症中进行。这些试验是由制药公司Anokion SA进行的，该公司为这项新研究提供了资金，哈贝尔是该公司的联合创始人，他是该公司的顾问、董事会成员和股东。Alper家庭基金会也资助了这项研究。

哈贝尔说:“目前还没有临床批准的逆疫苗，但我们对推动这项技术的发展感到非常兴奋。”

参考:作者:Andrew C. Tremain, Rachel P. Wallace, Kristen M. Lorentz, Thomas B. Thornley, Jennifer T. Antane, michael R. Raczy, Joseph W. Reda, Aaron T. Alpar, Anna J. Slezak, Elyse A. Watkins, Chitavi D. Maulloo, Erica Budina, Ani Solanki, Mindy Nguyen, David J. Bischoff, Jamie L. Harrington, Rabinarayan Mishra, Gregory P. Conley, Romain Marlin, Nathalie dereudre - bosquet, Anne-Sophie Gallou?t，Roger LeGrand, D. Scott Wilson, Stephan Kontos和Jeffrey A. Hubbell, 2023年9月7日，自然生物医学工程。DOI: 10.1038 / s41551 - 023 - 01086 - 2